系统主要由第一人称视点以及另外两种第三人称新视点所构成，游戏中将以这三种视点交替进行，游戏的操作基本上与先前「生化危机」系列相同。与以往的《生化危机》系列作传统不同，在《生化危机4》中，玩家的体力计量表与残余弹药数将会直接显示于画面上，恢复体力依旧是使用系列作中为大家所熟知的药草与急救喷雾罐，而游戏选单与以往的作品几乎是一样的。